Gonadotropine


L’importante ruolo fisiologico svolto dall’FSH nello sviluppo e nel mantenimento di un normale processo spermatogenetico è ormai universalmente riconosciuto, tuttavia, l’efficacia di questo ormone nel trattamento dell’infertilità maschile è rimasta per molti anni controversa.L’FSH e il testosterone svolgono un’azione sinergica nel maschio per un perfetto svolgimento della spermatogenesi ma fino a pochi anni fa l’unica condizione clinica in cui il trattamento con gonadotropine si è rivelato sicuramente efficace è stato l’ipogonadismo ipogonadotropo. Nei soggetti affetti da questa patologia la somministrazione del solo testosterone a dosi elevate è in grado di mantenere una spermatogenesi qualitativamente normale ma quantitativamente deficitaria. Il trattamento invece con il solo FSH induce una spermatogenesi quantitativamente normale ma qualitativamente alterata. La contemporanea somministrazione dei due ormoni consente un ripristino della normalità della spermatogenesi, a dimostrazione di un effetto sinergico di questi due ormoni.Il successo ottenuto con il trattamento con FSH dei soggetti ipogonadici ha spinto ad utilizzare questo tipo di terapia anche nel trattamento dei pazienti infertili affetti da oligozoospermia, nell’ipotesi che l’aumento dei livelli delle gonadotropine fosse in grado di stimolare la spermatogenesi. I risultati ottenuti appaiono tuttavia contrastanti. Infatti, se da un lato in alcuni studi non è stato evidenziato alcun miglioramento significativo delle principali caratteristiche spermatiche dopo trattamento con qualsiasi forma di FSH (gonadotropina menopausale umana, FSH altamente purificato e ricombinante) rispetto ai valori basali e al gruppo di controllo, altri Autori invece hanno messo in luce un miglioramento dei valori seminali e un incremento della percentuale di gravidanze. Dopo terapia con FSH è stato registrato un miglioramento delle caratteristiche ultrastrutturali degli spermatozoi. Il miglioramento di tali caratteristiche ultrastrutturali può giustificare il riscontro di un’aumentata percentuale di fecondazione degli ovociti e l’incremento della percentuale di gravidanze ottenute nelle coppie sottoposte a programmi di fecondazione assistita, nelle quali il partner maschile era stato precedentemente trattato con FSH. Tali risultati sono stati ottenuti anche quando non è stato possibile registrare alcuna modificazione delle caratteristiche quantitative e qualitative del liquido seminale. Tuttavia, in nessuno degli studi controllati è stato riscontrato un aumento significativo della percentuale di gravidanze dopo terapia con FSH.L’estrema variabilità dei risultati ottenuti con la terapia con FSH può essere ricondotta ai diversi criteri adottati per selezionare i pazienti: in alcuni studi mancano tali modalità e in altri la selezione è stata eseguita solo sui parametri seminali.Negli ultimi anni abbiamo cercato d’individuare condizioni cliniche in grado di selezionare i pazienti potenzialmente responsivi a questo tipo di terapia. Abbiamo suggerito l’utilizzo della citologia testicolare per agoaspirazione come metodo di studio della funzione tubulare nei soggetti infertili. La citologia testicolare ci ha permesso di documentare per la prima volta come nei soggetti affetti da oligozoospermia idiopatica con normali livelli di gonadotropine, la terapia con FSH altamente purificato (75 U.I. i.m. a giorni alterni per un periodo di tre mesi) era in grado di stimolare popolazione spermatogoniale e la spermatogenesi inducendo un aumento significativo della concentrazione degli spermatozoi eiaculati nei casi in cui l’oligozoospermia era riconducibile alla presenza di un’ipospermatogenesi non associata ad alterazioni maturative della linea germinale. Successivamente, alla luce delle nuove conoscenze che si andavano acquisendo sull’importanza dell’inibina B come marker della funzione tubulare, abbiamo verificato l’effetto della terapia con FSH altamente purificato in soggetti oligozoospermici affetti da più severe testicolopatie e nei quali la patogenesi del danno testicolare era riconducibile a cause ben definite d’infertilità. Per meglio comprendere la relazione tra parametri ormonali e gli effetti del trattamento con FSH e per verificare se lo stato ormonale fosse in grado di predire il successo del trattamento stesso, i pazienti da noi studiati sono stati suddivisi in tre gruppi in base ai livelli plasmatici di FSH e inibina B. Un aumento statisticamente significativo nella concentrazione spermatica dopo trattamento gonadotropinico è stato osservato solamente tra i soggetti oligozoospermici che presentavano normali concentrazioni plasmatiche di FSH e inibina B; in tutti questi pazienti era presente un quadro citologico testicolare d’ipospermatogenesi moderata. Il miglioramento delle concentrazioni spermatiche è stato osservato essere indipendente dalle condizioni cliniche che avevano determinato il danno testicolare. La conoscenza dello stato dell’epitelio seminifero sembra rappresentare quindi l’unica condizione in grado di predire il potenziale successo della terapia con FSH. Nessuna variazione della concentrazione spermatica si è osservata nei soggetti appartenenti agli altri due gruppi caratterizzati da elevati livelli di FSH a prescindere dalle concentrazioni d’inibina B: la presenza pertanto di elevate concentrazioni di questa gonadotropina rappresenta così un sicuro fattore prognostico negativo per il successo del trattamento. Ulteriori conferme provengono dai risultati ottenuti nel nostro ultimo studio, nel quale abbiamo verificato l’efficacia farmacologica dell’FSH ricombinante in un gruppo ben selezionato di soggetti oligozoospermici e da studi condotti da altri Autori. In conclusione da questi studi emerge che il trattamento delle oligozoospermie con FSH sembra avere effetti sulla spermatogenesi e quindi sulla concentrazione spermatica soltanto nei pazienti che presentano normali livelli plasmatici di FSH e una struttura tubulare caratterizzata da ipospermatogenesi non associata ad alterazioni della progressione maturativa. Allo scopo di valutare l’efficacia del trattamento con FSH nei pazienti da noi studiati anche in termini di Pregnancy Rate abbiamo continuato a seguire un gruppo di soggetti trattati con FSH altamente purificato per un periodo di sei mesi dalla sospensione della terapia. Tra i soggetti studiati vi erano pazienti che avevano risposto alla terapia farmacologia con un aumento della concentrazione seminale (responders), pazienti che invece non avevano ottenuto alcun miglioramento dei parametri seminali (non-responders) ed infine come gruppo di controllo abbiamo seguito per lo stesso periodo di tempo un gruppo di soggetti infertili-oligozoospermici, paragonabili ai due gruppi precedenti per i dati seminali. Tra i soggetti responders abbiamo potuto documentare 5 gravidanze spontanee nell’arco di due mesi dalla sospensione della terapia farmacologia (17.9%), tra i soggetti degli altri due gruppi abbiamo invece osservato un’unica gravidanza nello stesso periodo di tempo. Tra i pazienti del primo gruppo 15 hanno accettato di seguire un programma d’inseminazioni intra-uterine che in 3 casi ha permesso di ottenere una gravidanza nell’arco dei successivi quattro mesi (20.0%) mentre nei rimanenti 8 soggetti dello stesso gruppo è stato un intrapreso un programma di fecondazione in vitro (FIVET) che ha permesso di raggiungere una gravidanza in due coppie. Negli altri due gruppi non è stato possibile instaurare un protocollo di terapia con inseminazioni intra-uterine a causa della mancata idoneità dei parametri seminali (almeno cinque milioni di spermatozoi con motilità progressiva nell’eiaculato) e pertanto i pazienti sono stati avviati ad un programma di fecondazione in vitro (FIVET/ICSI), che ha permesso d’ottenere 5 gravidanze sia nel gruppo dei soggetti non-responders che nei controlli infertili. Possiamo quindi concludere che a sei mesi della sospensione della terapia farmacologia si sono osservate complessivamente 10 gravidanze (35.7%) nei soggetti che avevano avuto un miglioramento dei parametri seminali dopo la terapia con FSH e 6 gravidanze negli altri due gruppi (20.0% nei pazienti non-responders e 24.0% nel gruppo di controllo infertile, rispettivamente). Aldilà della più alta percentuale di gravidanze osservate nei soggetti che avevano avuto beneficio dalla terapia, il trattamento con FSH ha indotto non solo un miglioramento dei parametri seminali, ma ha inoltre permesso al gruppo dei soggetti responders d’accedere nel periodo successivo alla terapia a tecniche di fecondazione minimamente invasive (inseminazioni intra-uterine) o che sfruttavano la naturale capacità dello spermatozoo di fecondare (FIVET).